Синдром Ниманна – Пика

Болезнь Ниманна-Пика – одна из форм сфинголипидоза, который характеризуется нарушением функций внутриклеточных лизосом, специализирующихся на расщеплении веществ, в частности, липидов. Метаболические нарушения приводят к накоплению в тканях мозга и других органов липидных фракций. Частота заболевания составляет 1 случай на 100-150 тысяч населения.

Характеристика и типы

Болезнь Ниманна-Пика, известная так же, как сфингомиелиноз – наследственное заболевание, которое выявляется у детей и взрослых, связано с мутацией генов SMPD-1 (тип A и B), NPC-1 и NPC-2 (тип C). Патология характеризуется нарушением транспорта липидов в клетке – из эндоплазматического ретикулума в органеллу. Повреждение системы транспорта приводит к появлению свободных липидных фракций, которые аккумулируются и накапливаются в тканях головного мозга и других отделах организма.

Выделяют типы заболевания с учетом вида патологически измененного гена. Повреждение гена SMPD-I провоцирует развитие БНП типа A и B. Тип C – вариант болезни Ниманна-Пика, который развивается на фоне мутации в генах NPC-1 и NPC-2, что приводит к изменению морфологического строения белка, в норме связывающего холестерин. Заболевание может дебютировать в любом возрасте. Для каждого периода жизни типична определенная симптоматика.

Для патологии характерно прогрессирующее течение с мультисистемным (затрагивает многие органы и системы) поражением организма. Сфингомиелин – это вид липида, в основе которого отсутствует глицериновый остаток. Находится на внешней поверхности липидного слоя клеточной мембраны. Важные функции сфинголипидов включают распознавание клеток и передачу клеточных сигналов. При диагнозе БНП происходит накопление сфингомиелина в тканях печени, легких, мозга (головного, костного), селезенки.

Причины возникновения и патогенез

В патогенезе болезни Ниманна-Пика ведущая роль принадлежит мутациям в генах, которые передаются следующим поколениям. Тип наследования болезни Ниманна-Пика – аутосомно-рецессивный. Из-за дисфункции транспорта липидов происходит нарушение жирового обмена. В результате в тканях накапливается свободный холестерин. Вторичное накопление в веществе головного мозга сфингомиелина провоцирует необратимое повреждение нейронов, что приводит к структурным и функциональным изменениям нервных клеток.

Симптоматика

Синдром Ниманна-Пика можно заподозрить в ходе физикального обследования пациента. Основные признаки: спленомегалия (увеличение размеров селезенки), спленогепатомегалия (увеличение объема селезенки и печени), гепатомегалия (увеличение объема печени). У ребенка грудного возраста наблюдается медленный прирост веса, анорексия – дефицит массы тела, неонатальная желтуха. Другие симптомы, которыми сопровождается болезнь Ниманна-Пика:

• Регресс речевых навыков, речевая дисфункция.
• Атаксия (нарушение согласованности при движении группы мышц).
• Дискинезия (совершение спонтанных, непроизвольных, беспорядочных движений, обусловленных ошибочными командами мозга).
• Поведенческие расстройства. Агрессивное поведение, повышенная раздражительность.
• Зрительная дисфункция. Невозможность совершать целенаправленные движения глазными яблоками, снижение остроты зрения.
• Парезы, параличи.
• Судорожные приступы, спастичность мышц.
• Психические расстройства. Депрессия, неврозы, деменция, бредовые состояния.

Для больных характерна мышечная дистония (непроизвольное сокращение мышц с нарушением положения конечностей или всего тела). У ребенка младшего возраста наблюдаются признаки: задержка физического и психического развития, парезы и параличи, нарушение двигательной координации, судорожный синдром.

В неонатальном периоде нередко наблюдаются эпизоды спленогепатомегалии. У детей старшего возраста отмечаются сложности в усвоении учебного материала, что негативно сказывается на успеваемости. У взрослых больных происходит ухудшение когнитивных способностей и профессиональных навыков. Клиническая картина зависит от типа заболевания:

1. Тип A. Дебютирует у детей с 3-х месячного возраста, быстро прогрессирует. Больные обычно не живут дольше 2 лет. У новорожденных обнаруживается инфильтрат (клеточные элементы с примесью крови и лимфы) в легких, диагностируется анемия. Кожа в некоторых частях тела приобретает желто-коричневый оттенок, становится восковидной. У больных значительно ухудшается слух, вплоть до полной утраты слуховой функции. Одновременно нарушается функция зрения. Моторные навыки регрессируют. В ходе офтальмоскопии в зоне глазного дна обнаруживаются пятна вишнево-красного цвета.
2. Тип B. Дебют заболевания происходит в детском возрасте. Течение – медленно прогрессирующее. Летальный исход чаще наступает, когда больные становятся взрослыми. У новорожденных патология проявляется холестазом (замедление или остановка движения желчи из печени), который спонтанно регрессирует. У пациентов выявляется цирроз печени с прогрессирующим течением, асцит (скопление жидкости в брюшной полости), что коррелирует с увеличением показателей окружности живота. Характерна задержка роста. Другие признаки: портальная гипертензия (повышение показателей давления в печеночной воротной вене), печеночная недостаточность. У больных часто диагностируются патологии легких, связанные с воспалительными процессами. Параллельно наблюдается дисфункция легких.
3. Тип C-1 (неонатальный дебют). Появление симптомов приходится на первые дни жизни младенца до 3-месячного возраста. Обычно больные дети не доживают до однолетнего возраста. Патология проявляется гидроцефалией, печеночной недостаточностью, нарушением дыхательной деятельности. Другие симптомы: снижение тонуса скелетных мышц, задержка двигательного и психического развития, офтальмоплегия (паралич мышц глаза), дисфагия (нарушение функции глотания), диспноэ (ощущение нехватки воздуха).
4. Тип C-2 (ранний младенческий дебют). Первые признаки появляются в период от 3-месячного до 2-летнего возраста. Летальный исход случается до достижения подросткового возраста. Патология проявляется печеночной недостаточностью, понижением мышечного тонуса, спастическим и судорожным синдромом, дисфагией, тремором (быстрые непроизвольные движения, обусловленные неконтролируемым сокращением мышц), офтальмоплегией, нейросенсорной тугоухостью (ухудшение остроты слуха вследствие поражения аппарата, воспринимающего звук). Параллельно диагностируется замедление физического, речевого, психического развития.
5. Тип C-3 (поздний младенческий дебют). Начальные симптомы наблюдаются в период 2-6 лет. Больные умирают в детском возрасте, не достигнув подросткового периода. Основные признаки включают атактический синдром (недостаточность мозгового кровотока с формированием множества очагов некроза в мозге, провоцирующих ухудшение когнитивных способностей), дисфагию, моторную дисфункцию – неуклюжесть, изменение походки, дисметрию (недостаточность или избыточность амплитуды целенаправленных движений). Поздние этапы течения сопровождаются сердечной недостаточностью и выраженным нарушением дыхательной деятельности. Характерны признаки: бульбарный и псевдобульбарный синдром, тетрапарез спастического типа.
6. Тип C-4 (юношеский дебют). Первичные симптомы обнаруживаются в период 6-15 лет. Смерть обычно наступает до достижения 30-летнего возраста. Признаки: синдром, проявляющийся гиперактивностью и недостатком внимания, ухудшение когнитивных способностей, что коррелирует с трудностями при усвоении школьной программы, дизартрия (нарушение сформированной речи). Двигательные нарушения: децеребрационная ригидность (повышение тонуса мышц-сгибателей и расслабление мышц-разгибателей), атаксия, гиперкинезы (патологические, неконтролируемые движения). Параллельно выявляются поведенческие расстройства, психические нарушения, деменция.
7. Тип C-5 (взрослый дебют). Начальные признаки появляются в период 30-70 лет. Заболевание проявляется моторной дисфункцией (дисметрия, атаксия, гиперкинезы), офтальмоплегией. Типичны выраженные нарушения когнитивных, поведенческих и психических функций. У больного отсутствует критическая самооценка, наблюдается деменция, психические расстройства, к примеру, обсессивно-компульсивное и психозы. Появляются зрительные и слуховые галлюцинации, развивается бредовое и депрессивное состояние.

Синдром Ниманна-Пика тип C-1 проявляется характерным изменением оттенка кожных покровов, белков глаз и видимых слизистых оболочек, которые становятся желтыми из-за повышенной концентрации билирубина в крови. У больных с патологией типа C-3 наблюдается диадохокинез – способность быстро и симметрично совершать чередующиеся противоположные движения конечностями, к примеру, сгибать и разгибать пальцы. Патология типа C-4 или C-5 чаще не поддается коррекции, не чувствительна к терапии.

Диагностика

Диагностика болезни Ниманна-Пика включает анализ крови (общий, биохимический), который показывает концентрацию холестерина, кальция, липопротеинов, триглицеридов. Биохимия крови позволяет определять такие характеристики, как активность ферментов хитотриозидазы и сфингомиелиназы. Коагулограмма показывает скорость свертываемости крови. Рекомендованы консультации педиатра, невропатолога, генетика. Методы инструментального исследования:

• МРТ, КТ (определение состояния вещества головного мозга, выявление наличия липидных отложений).
• Электроэнцефалография (изучение биоэлектрической активности мозга).
• Электрокардиография (исследования состояния сердца и сердечной деятельности).
• Офтальмоскопия (осмотр глазного дна).
• Аудиометрия (определение остроты слуха и чувствительности к звуковым раздражителям).
• УЗИ-исследование органов, расположенных в брюшной полости.

Врач может назначить пункцию костного мозга для выявления наличия клеток Ниманна-Пика. Биопсия кожи проводится для определения окрашивания фибробластов полиеновым антибиотиком филипином, что подтверждает нарушение транспорта холестерина внутри клеток. Назначают генетическое исследование – секвенирование (определение последовательности белков и нуклеиновых кислот ДНК и РНК) с целью выявления мутации в генах.

Лечение и прогноз

Для лечения болезни Ниманна-Пика всех типов разработаны клинические рекомендации. Основные задачи: улучшение качества жизни пациента, замедление прогрессирования заболевания. Немедикаментозные мероприятия:

1. Соблюдение режима дня.
2. Диета питания с низким содержанием дисахаридов (вид углеводов).
3. Лечебная гимнастика.
4. Отказ от курения и злоупотребления алкогольными напитками.

Медикаментозное лечение болезни Ниманна-Пика типа C предполагает комплексный подход – проводится симптоматическая и специфическая (субстрат-редуцирующая) терапия. Действие применяемого препарата  основано на ингибировании (подавление активности) фермента глюкозилцерамидсинтазы. Медикаментозная терапия БНП типа A и B носит симптоматический характер.

Больным с диагнозом БНП типа B при отсутствии признаков поражения нервной системы по показаниям делают трансплантацию печени, пересадку костного мозга. Для коррекции неврологических нарушений назначают антиконвульсанты , антидепрессанты, нейролептики.

Параллельно назначают лекарства, нормализующие сон, миорелаксанты, пробиотики, ферментативные препараты. Вспомогательная терапия проводится ноотропными препаратами и нейропротекторами.

Параллельно проводится коррекция функции глотания, регуляция слюнотечения для предотвращения аспирации (попадание жидких или твердых частиц, к примеру, еды, в дыхательные пути). Пациентам показаны занятия с психотерапевтом и логопедом. При любом типе БНП прогноз для жизни относительно неблагоприятный. Прогноз ухудшается, если пациент не получает специфическое лечение.

Болезнь Ниманна-Пика – нейродегенеративное, наследственное заболевание, которое характеризуется повреждением нейронов, развитием соматических патологий и неврологического дефицита.